干细胞移植发展现状

冠心病是目前危害人类健康的主要疾病之一。目前冠心病的治疗手段包括药物治疗、经皮冠状动脉介入治疗和冠状动脉搭桥。尽管上述手段近年来均取得了巨大的进步，但仍仅限于恢复血流灌注和挽救缺血心肌。存活心肌数量减少是左心室重构、心力衰竭和死亡的重要原因，然而对于坏死心肌细胞的修复，目前仍无有效策略。

20世纪90年代出现的心肌干细胞移植给冠心病的治疗带来了新曙光。目前国际上对干细胞的临床应用研究非常多，目前在临床注册网站上注册的干细胞移植治疗疾病研究已近2300项，其中关于心肌梗死和心力衰竭的临床试验达160多项。

干细胞是一族具有自我复制和多向分化能力的细胞。己有许多临床前期试验表明干细胞移植能通过修复或再生受损心肌、增强血管新生和与宿主心肌细胞发生整合等作用机制，提高梗死心脏的功能。目前，用于尝试治疗心肌缺血的干细胞大致分为两大类：胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞主要包括胚胎心肌或胚胎干细胞；成体干细胞则包括骨骼肌干细胞、骨髓干细胞和周围血干细胞等。由于胚胎干细胞目前仍受到伦理学的限制，因此目前临床试验中的种子细胞主要为成体干细胞。

干细胞移植的临床益处

2002年，Strauer BE等首次在心肌梗死患者中对单个核骨髓干细胞（BMC）经冠状动脉注射进行了评价。研究在10例急性心肌梗死患者发病5~9天后于梗死相关血管内注射BMC，另外10例患者作为对照。3个月后显示，BMC移植组患者心功能和心肌灌注比对照组均有明显改善，这提示BMC可能有心肌细胞再生和血管再生的潜能[1]。

随后大量研究也证实了Strauer BE的研究结果，显示BMC移植在改善心功能、心室重构和心肌灌注方面的益处[2,3]。2004年，韩国MAGIC研究显示，采用粒细胞刺激因子动员的外周血干细胞注射同样可使心肌梗死患者获益[4]。2017年，Assmus B等进行的一项前瞻性随机交叉研究显示，在陈旧性心肌梗死患者中，骨髓造血祖细胞冠脉内注射可改善局部和整体心肌的收缩功能[5]。干细胞移植的光明前景使其迅速成为心血管领域研究的热点。然而，上述研究样本均偏小，最大者亦不超过100例，说服力明显不足。干细胞的临床有效性和安全性仍有待大样本研究的证实。

干细胞移植获益的可能机制

1、转化为心肌细胞

早期研究认为，干细胞可分化为有功能的心肌细胞。Markino、Orlic D等均报道，移植的干细胞在心肌局部可表达心肌细胞的特异转录因子以及心肌细胞的特异性蛋白，且移植细胞与心肌细胞之间有连接蛋白Conexin43的表达[6,7]。之后陆续有几项研究同样发现移植的干细胞可以分化为心肌细胞。然而，近期有多项研究对干细胞分化为心肌细胞的能力提出质疑。有研究认为，干细胞移植到心肌局部后，表达心肌细胞特异性蛋白是由于干细胞与宿主心肌细胞发生融合的结果。

2、促进血管生成功能

许多临床研究都显示，干细胞移植可改善心肌灌注。动物实验也显示，干细胞移植可增加梗死区的血管密度。干细胞可分化为血管内皮细胞和平滑肌细胞，并可分泌血管内皮生长因子（VEGF），这些机制可共同促进新生血管的生成。

3、旁分泌功能

干细胞除多项分化潜能外，还可分泌包括血管内皮生长因子（VEGF）、肝细胞生长因子（HGF）等多种活性因子。这些活性因子可起到营养心肌细胞、减少心肌细胞凋亡以及促进新生血管生成等功能。有学者认为，干细胞转化为心肌细胞和心肌细胞融合的比例都非常低，其旁分泌功能可能才是改善心功能的主要机制。

干细胞移植目前存在的问题：

尽管干细胞移植显示了很好的治疗前景，但是目前仍处于临床前期研究阶段，除了对其有效性进一步考证外，其安全性以及移植细胞的选择、移植途径、移植时机等方面还存在很多未解的问题，仍须深入研究。

1、安全性问题

冠心病移植的不良反应包括移植后的心律失常、移植后的支架内再狭窄、移植中的微循环栓塞、心脏肿瘤、外周血干细胞动员、分离及回输时的反应等。这些不良反应与移植细胞种类及移植途径相关。细胞移植引发的心律失常多见于骨骼肌干细胞移植[8]，且多由心内膜或心外膜注射引起。经静脉移植途径由于移植的细胞弥散于全身器官，导致心肌内能归巢的干细胞数量极少，而且移植的细胞易于造成其他器官的微循环栓塞。

另外，由于移植的干细胞具有多向分化潜能，因此有报道移植后发生心脏肿瘤。对于自体干细胞移植需进行骨髓或外周血干细胞的动员、分离及回输，此过程中会出现骨痛、低血压、心律失常等不良反应。由于目前的研究规模偏小，因此不良反应或其他安全性问题少有致死性的报道。因此尚需要进一步的研究评价干细胞移植的安全性及对策。

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